“愈见例量”｜注射用左亚叶酸/5-FU同时输注新辅助治疗方案助力局部晚期直肠癌成功降期

前言

结直肠癌是常见的消化道恶性肿瘤之一，严重影响人们的健康和生活质量。目前，对于局晚期直肠癌可通过新辅助治疗使肿瘤局部病变及对周围组织的浸润、淋巴结转移缩小，诱导肿瘤“降期”，从而提高手术的完整性和质量、降低局部复发、提高保肛率，同时，也能起到消灭微小转移灶的作用，进而改善这类患者的预后。近年来，多项研究都在积极探索如何提高新辅助治疗的疗效1。目前术前放化疗仍是局部晚期直肠癌的标准治疗策略2。本文介绍一例使用左亚叶酸/5-FU同时输注的mFOLFOXIRI+贝伐珠单抗新辅助治疗局部晚期直肠癌患者的诊疗经过，以期为临床实践带来启发与思考。

患者病例

基本情况

●患者男性，52岁，主诉“确诊直肠癌1月余”。

●现病史：患者2021年8月因排便次数增多、肛门下坠感伴少量血便就诊当地医院。外院结肠镜示：距肛缘5-12cm可见环肠壁3/4生长肿物；病理示：（直肠）腺癌；基因检测示：KRAS pG12V突变，NRAS、BRAF、NTRK1、 NTRK2、 NTRK3 均为野生型，（微卫星稳定型）MSS。

●既往史：高血压病史9年，2型糖尿病病史1年，血压及血糖控制好；室性早搏病史7年。

●ECOG评分：0分。

辅助检查

●查体：腹部平软，无压痛、反跳痛，全腹部未扪及包块，肠鸣音正常；直肠指诊（DRE）：胸膝位，入指6cm，可触及肿物，指套可染血。

●病理会诊:（直肠）中分化腺癌，pMMR，HER2(1+)。

●盆腔MRI：中位直肠癌（mrT3bN2b, MRF-，EMVI可疑+）。

图1 盆腔MRI （2021年10月28日）

●心电图、胸CT、肝脏MRI：无明显异常。

●便潜血：（+）。

●肿瘤标志物正常。

临床诊断

●直肠中分化腺癌 cT3bN2bM0 IIIC期，MRF-，EMVI可疑+。

●KRAS pG12V 突变，NRAS、BRAF野生型，pMMR/MSS，HER2（1+）。

●盆腔多发淋巴结转移，未见远处转移。

治疗经过

●治疗目的：根治（R0切除）。

●治疗方案选择：患者有强烈保肛意愿；2021年11月3日~12月22日行mFOLFOXIRI新辅助化疗联合贝伐珠单抗 ［奥沙利铂 85mg/m2（80%）100mg d1 50mg d8，伊立替康 165mg/m2 （80%）140mg d1 140mg d8， 左亚叶酸 200mg/m2 450mg d1 ，氟尿嘧啶 2400mg/m2（80%）4250mg civ 46H， 贝伐珠单抗 5mg/kg，500mg d1 ，Q2W；KRAS MT］后手术。

●第1周期mFOLFOXIRI［奥沙利铂 85mg/m2 （80%）100mg d1 50mg d8，伊立替康 165mg/m2 （80%）140mg d1 140mg d8， 左亚叶酸 200mg/m2 450mg d1 ，氟尿嘧啶 2400mg/m2（80%）4250mg civ 46H，Q2W］方案治疗。

●第2、3周期mFOLFOXIRI+贝伐珠单抗方案治疗。

●第4周期mFOLFOXIRI方案治疗（准备手术）。

新辅助化疗后疗效评估

●4周期治疗后 mrTRG 3-4级。

图2 影像学随访

手术治疗

●2022年1月18日行腹腔镜下直肠癌根治术。

●术后病理

●直肠溃疡型中分化腺癌，肿瘤大小2.1x1.5x0.6cm；

●癌浸润至肠周围脂肪组织；

●未见明确脉管内癌栓及神经侵犯；

●肠周淋巴结见转移癌（3/10）；

●肠管两侧断端及环周切缘未见癌；

●术后病理学评估：TRG 2级（部分退缩）；

●病理分期 ypT3N1b；

●免疫组化（IHC）：pMMR，Her2(0)，Ki-67（80%+），P53(+)，CK20(+), CK7(+)，CDX-2(+), Claudin 18.2（-）, SATB2(+)。

病例小结

该患者被诊断为MSS型直肠中分化腺癌cT3bN2bM0 IIIC期，MRF-，EMVI可疑+ ，并伴有KRAS pG12V突变，患者盆腔多发淋巴结转移。由于患者有强烈的保肛意愿，于是行mFOLFOXIRI新辅助化疗联合贝伐珠单抗治疗［奥沙利铂 85mg/m2 （80%）100mg d1 50mg d8，伊立替康 165mg/m2 （80%）140mg d1 140mg d8， 左亚叶酸 200mg/m2 450mg d1 ，氟尿嘧啶 2400mg/m2（80%）4250mg civ 46H， 贝伐珠单抗 5mg/kg，500mg d1 ，Q2W］，随后患者顺利进行腹腔镜下直肠癌根治术。术后病理学评估显示患者肿瘤出现部分退缩，TRG 2级。

总结与思考

近年来，我国局部进展期直肠癌患者的发病率和病死率逐年上升，新辅助放化疗被认为是局部进展期直肠癌患者的标准治疗方案。但其中放疗并未提高患者的总存活率，且术前放疗会带来许多并发症，包括术后吻合口漏风险增加、性功能损伤甚至丧失，这些放疗并发症会随着时间的推移而增加3-5。相对于同步放化疗，单纯进行新辅助化疗不仅有望在实现肿瘤降期的同时杀伤肿瘤患者体内的微小转移灶，而且可以在改善疗效的同时保证术中及术后的安全性3。因此，新辅助化疗的应用价值越来越受到重视，有潜力成为更佳的治疗选择方案。该患者被诊断为MSS型直肠中分化腺癌。FOxTROT研究显示，新辅助化疗耐受性更好，且对于MSS/错配修复功能完整（pMMR）型结直肠癌患者有效率更高6。因此给予mFOLFOXIRI新辅助化疗联合贝伐珠单抗［奥沙利铂 85mg/m2 （80%）100mg d1 50mg d8，伊立替康 165mg/m2 （80%）140mg d1 140mg d8， 左亚叶酸 200mg/m2 450mg d1 ，氟尿嘧啶 2400mg/m2（80%）4250mg civ 46H， 贝伐珠单抗 5mg/kg，500mg d1 ，Q2W］后手术治疗。

2023《CSCO结直肠癌诊疗指南》指出，对于保肛存在技术难度但保肛意愿强烈的患者，可考虑手术前给予更高强度的治疗方案以追求高病理完全缓解（pCR）率，包括全程新辅助治疗（TNT）的方式2。《结直肠癌改良三药cmFOLFOXIRI方案临床应用中国专家共识》也提出，对于局部晚期直肠癌患者，且其ECOG体力状况评分0~1分（≤70周岁）或0分（71~75周岁），推荐mFOLFOXIRI方案作为新辅助治疗的选择，通过强烈方案以达到肿瘤退缩的效果。高强度的mFOLFOXIRI方案新辅助化疗有望在实现肿瘤降期、降低术后复发风险的同时，提高提高保肛率改善患者生活质量7。基于此，本例患者52岁，ECOG评分为0分，给予高强度的mFOLFOXIRI方案新辅助治疗后，患者顺利进行手术，最终实现肿瘤部分退缩。

值得关注的是，本例患者在mFOLFOXIRI方案中采用注射用左亚叶酸钠（佐愈）/氟尿嘧啶同时输注的给药方式。左亚叶酸钠克服了左亚叶酸钙的钙盐水溶液稳定性不好，容易产生沉淀的缺点，同时钙盐制剂中过多无治疗作用的钙离子对心脏等产生副作用，导致无法足量给药，进而导致治疗效果不充分。而左亚叶酸钠为冻干粉针剂，是钠盐制剂，溶解性好，和氟尿嘧啶可保持5天无沉淀，可以与氟尿嘧啶同时输注，大大节省了患者化疗时间。更重要的是，此方案实现了氟尿嘧啶的全程增效，研究显示，左亚叶酸钠（佐愈）/氟尿嘧啶同时输注较之传统左亚叶酸、氟尿嘧啶序贯给药方式进一步增加疗效，将患者PFS延长 7.5个月，疾病进展风险降低50%；OS延长4.3个月，死亡风险降低40%，同时未增加安全性风险8。期待未来左亚叶酸钠（佐愈）/氟尿嘧啶同时输注治疗方案能够进一步推广，为患者带来更多获益。

专家简介

谢一泓 教授

北京大学首钢医院  肿瘤科＆安宁疗护中心 主治医师

医学博士

中国抗癌协会委员

中国老年保健医学研究会缓和医疗分会会员

专业方向为恶性肿瘤的诊断与治疗，致力于恶性肿瘤的临床转化研究

参考文献：

1.吴泽华, 等. 基于器官保留的局部进展期结直肠癌新辅助治疗研究进展. 中华胃肠外科杂志. 2024;27(4): 416-423.

2.中国临床肿瘤学会指南工作委员会. 中国临床肿瘤学会（CSCO）结直肠癌诊疗指南2023. 北京：人民卫生出版社，2023.

3.韩鹏,等. 局部进展期直肠癌单纯应用新辅助化疗研究进展[J]. 中国实用外科杂志,2020,40(10):1214-1218.

4.Deng Y, et al. Neoadjuvant Modified FOLFOX6 With or Without Radiation Versus Fluorouracil Plus Radiation for Locally Advanced Rectal Cancer: Final Results of the Chinese FOWARC Trial. J Clin Oncol. 2019 ;37(34):3223-3233.

5.Loos M, et al. Effect of preoperative radio(chemo)therapy on long-term functional outcome in rectal cancer patients: a systematic review and meta-analysis. Ann Surg Oncol. 2013;20(6):1816-28.

6.Morton D, et al. Preoperative Chemotherapy for Operable Colon Cancer: Mature Results of an International Randomized Controlled Trial. J Clin Oncol. 2023 ;41(8):1541-1552.

7.中国南方肿瘤临床研究协会结直肠癌专业委员会. 结直肠癌改良三药cmFOLFOXIRI方案临床应用中国专家共识. 中华胃肠外科杂志. 2021;24(6):473-479.

8.Passardi A, et al. Prospective Observational Study Comparing Calcium and Sodium Levofolinate in Combination with 5-Fluorouracil in the FOLFIRI Regimen. Oncologist. 2021;26(8):e1314-e1319.

（转载自医脉通）