重磅发表！国人多中心双盲RCT显示：早期使用西维来司他钠显著改善Sepsis所致ARDS患者生存率及氧合指数

2025年3月山东聊城市人民医院吴铁军教授、滨州医科大学附属医院王晓芝/王涛教授团队共同于(Journal of Inflammation Research, IF=4.2/Q2)杂志发表文章：西维来司他钠对脓毒症诱导的急性呼吸窘迫综合症患者氧合的影响。该文表明Sepsis所致的ARDS患者在48小时内应用西维来司他钠：

①　第5天氧合指数(P/F)显著改善(风险差0.36；95% CI 0.14~0.56，p<0.001)；

②　28天死亡率显著降低(风险比0.32；95% CI 0.11~0.95，p=0.041)；

③　亚组分析显示，APACHE II评分<15患者应用西维来司他钠的疗效更显著(p=0.042)；

本期小编将为大家分享这篇文章。

目的：中性粒细胞弹性蛋白酶(NE)在急性呼吸窘迫综合征(ARDS)发展中起重要作用。西维来司他钠作为一种选择性NE抑制剂，其可能改善Sepsis诱导的ARDS患者的预后，但缺乏确凿证据。本研究旨在评估西维来司他钠对Sepsis诱导的ARDS患者氧合的影响。

方法：本研究开展了一项前瞻性、多中心、双盲、随机、安慰剂对照试验，纳入48 h内诊断为Sepsis诱导的ARDS患者。按1:1比例随机分配至西维来司他钠组或安慰剂组。试验药物24 h持续静脉输注给药，最短5天，最长14天。主要结局为第5天氧合指数(P/F)的改善率，定义为氧合指数较ICU入院时提高50%以上，或第5天时氧合指数(P/F)≥300mmHg。

结果：研究因中期分析观察到组间死亡率差异而提前终止。共纳入70例患者，其中34例接受西维来司他钠，36例接受安慰剂。第5天时，西维来司他钠组19/34例(55.9%)的氧合指数(P/F)显著改善，安慰剂组为7/36例(19.4%)(风险差0.36；95% CI 0.14~0.56，p<0.001)。KM曲线显示，西维来司他钠组患者的28天生存率显著优于安慰剂组(风险比0.32；95% CI 0.11~0.95，p=0.041)。

结论：对Sepsis诱导的ARDS患者，西维来司他钠在前5天内能改善氧合(P/F)，并可能与降低28天死亡率相关。

脓毒症是感染引发的异常免疫反应，以器官功能障碍为特征。肺损伤常见于脓毒症患者，而ARDS是其严重并发症。脓毒症是ARDS的主要病因，约占ARDS患者的75%，且脓毒症相关ARDS预后较其他病因更差。然而，预防或治疗脓毒症相关ARDS的有效疗法仍十分有限。

在脓毒症相关ARDS的发病机制中，循环免疫细胞被激活，炎症介质大量释放，导致肺毛细血管内皮损伤。肺损伤后中性粒细胞等免疫细胞募集至肺泡腔并释放毒性介质(如NE)。既往发现全身炎症反应综合征(SIRS)患者NE水平升高，更易发展为ARDS，并且ARDS患者的支气管肺泡灌洗液(BALF)内NE活性升高。

西维来司他钠是一种小分子、选择性可逆NE抑制剂，发现于20世纪90年代，可能通过抑制NE减轻脓毒症动物模型的肺内皮损伤。部分研究表明，西维来司他钠可以改善脓毒症相关ARDS患者的氧合、减轻肺损伤并缩短机械通气时间。但由于这些研究为观察性设计，无法证实因果关系。因此，我们开展了一项多中心双盲随机对照研究，以评估西维来司他钠对脓毒症相关ARDS患者氧合的影响。

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患者招募与基线特征

本试验共筛查282例患者，最终纳入70例(西维来司他钠组34例，安慰剂组36例)(图1)。中期分析显示组间死亡率具有统计学差异，试验提前终止。两组基线特征均衡(表1)，多数患者入院时需机械通气(74.3%)。西维来司他钠组患者的氧合指数(P/F)中位数为136.0(104.2-163.0)mmHg，安慰剂组患者的为161.0 (144.0-195.0) mmHg。

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主要与次要结局

第5天时，西维来司他钠组55.9%的患者氧合指数(P/F)得到改善，安慰剂组为19.4%(RD 0.36，p<0.001)。氧合指数在第3、5、7天持续优于安慰剂组(表2)。西维来司他钠组28天死亡率为8.8%，安慰剂组为27.8%(RD-0.19，p=0.03)。KM曲线显示西维来司他钠组生存率显著提高(HR 0.32，p=0.041)(图2)。但两组28天VFDs、ICU住院天数等无显著差异。

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亚组分析

亚组分析显示，APACHE II评分<15患者应用西维来司他钠的疗效更显著(p=0.042)(图3)。

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不良事件

两组不良事件发生率无显著差异(表2)。

西维组患者术后24h内PaO2/FiO2得到改善

在这项前瞻性、多中心、双盲、随机、安慰剂对照试验中，西维来司他钠可以改善Sepsis所致ARDS患者第一周的氧合指数，降低28天死亡率，但28天无机械通气时间无显著性差异。亚组分析显示，基线年龄、呼吸功能、疾病严重程度和感染状态可能影响西维来司他钠的疗效，建议在APACHE评分<15的患者中使用西维来司他钠。

Meta分析表明，西维来司他钠不仅可以降低ARDS患者的死亡率，缩短机械通气时间，增加无通气天数，而且还可以改善氧合。然而最近两项大型临床试验表明西维来司他钠治疗ARDS的效果不一致。日本3期临床试验纳入了230例SIRS合并ALI/ARDS患者，西维来司他钠能提高呼吸功能，减少机械通气时间及ICU住院时间。但一项国际双盲安慰剂对照的2期临床试验(STRIVE研究)随机化492例机械通气的ALI/ARDS患者，结果发现西维来司他钠无法降低28天死亡率及机械通气时间，此外180天的死亡率呈下降趋势。故DSMB建议中途停止试验。两项研究间结果差异可能归因于基线特征如年龄、呼吸功能、疾病严重程度、干预时间和感染状态等的不同。日本3期研究中入组患者的年龄分布较窄，呼吸功能优于STRIVE研究中的患者。此外日本3期试验主要纳入了肺损伤评分小于2.5分的患者，而STRIVE研究中主要为肺损伤评分大于2.5分的患者。对STRIVE研究中肺损伤评分小于2.5分的患者分析发现，接受西维来司他钠治疗的患者在死亡率和无机械通气时间呈现出有利趋势。另一方面不同感染比例的患者可能也是结果不一致的原因(58% VS 69%)。我们的结果与上述发现一致，西维来司他钠可能在Sepsis所致ARDS患者中产生更显著的治疗效果，特别是APACHII评分小于15分的患者。综上所述，西维来司他钠对Sepsis所致的轻中度ARDS患者有效，并和提高生存率相关。此外我们的安慰剂组死亡率为27.8%，与前期研究相比在可接受范围内，这意味着我们的结果具有普遍性。

上述结果也可以从病理生理学角度解释。中性粒细胞激活和NE释放是ARDS发病的早期生物学事件。先前研究表明，Sepsis所致ARDS患者中NE含量显著增加；而使用西维来司他钠后NE含量降低。表明西维来司他钠治疗效果和NE抑制有关。最近研究表明，内皮糖萼损伤是ARDS发生发展的关键因素。我们也发现，西维来司他钠通过抑制中性粒细胞胞外诱捕网的产生来减少内皮糖萼损伤，改善内皮细胞的通透性，减轻肺组织病理学损伤，最终提高Sepsis所致ALI模型小鼠的生存率。进一步发现，西维来司他钠能够以高亲和力结合铁死亡的关键蛋白-谷胱甘肽过氧化物酶(GPX4)，增加GPX4表达，从而干预铁死亡过程。因此西维来司他钠可能对ARDS具有多效性作用，可能不仅限于NE。

本研究具有一定的局限性。首先由于中期分析达到的效果边界，我们研究过早被停止了，这项研究结果应谨慎解读。其次主观因素有助于患者脱离机械通气的决定，这可能会带来较大的偏差。约25%患者在随机分组时没有接受机械通气，统计学处理存在缺陷，这一事实解释了VFD无显著性差异的原因。

并且在试验中没有检测到与炎症介质相关的实验室指标，这使得无法探究其中的机制。最后由于第二类错误的可能性，西维来司他钠改善生存的研究结果也应谨慎阅读。

西维来司他钠可改善Sepsis相关ARDS患者的氧合并降低28天死亡率，尤其在病情较轻的患者中效果显著。需进一步大规模RCT验证其对硬终点的疗效。

1. 试验设计与监管

本研究为研究者发起的前瞻性、多中心、双盲、随机、安慰剂对照试验，试验于2022年5月至2023年8月在中国12家医院开展。各中心伦理委员会批准研究方案。患者或其代理人签署知情同意书后入组。试验由作者团队设计、执行并分析数据，保证数据准确性和完整性。上海汇伦(江苏)药业有限公司提供试验药物，但未参与试验设计、实施或数据分析。试验在中国临床试验注册中心(ChiCTR2200056892)注册，并且符合《赫尔辛基宣言》。

2. 研究人群

纳入标准：年龄18-75岁；符合脓毒症3.0和柏林标准的轻中度ARDS患者；在症状出现48 h内入组。排除标准：氧合指数<100mmHg (PEEP≥5 cmH2O)；妊娠或哺乳期；中性粒细胞减少；长期使用免疫抑制剂或激素；严重基础疾病等。

3. 随机化、盲法与干预

采用计算机生成区组随机序列(区组大小4，按中心分层)，第三方独立完成分配。患者随机接受西维来司他钠(0.2mg/kg/h持续静脉输注，5-14天)或安慰剂。患者、数据收集者和结局评估者均对分组设盲。

4. 结局指标

主要结局：第5天氧合指数(P/F)的改善率。

次要结局：第3、5、7天氧合指数(P/F)、28天死亡率和28天无机械通气天数(VFDs)等。

5. 样本量计算

基于既往研究，假设对照组主要结局发生率为35%，需142例（每组71例）以达到80%检验效能(α=0.05，绝对差异25%)。计划在纳入70例后进行中期分析，采用O’Brien-Fleming消耗函数调整。

6. 统计分析

主要分析基于意向治疗(ITT)人群。分类变量以风险差(RD)和95% CI表示，连续变量以均值差(MD)表示。生存分析采用KM法和Log-rank检验。